En breve
- El ensayo clínico KARMA-Dep 2, publicado en octubre de 2025 en JAMA Psychiatry, no encontró diferencias significativas entre la ketamina intravenosa y un placebo activo (midazolam) en pacientes hospitalizados con depresión moderada-grave.
- Con 62 pacientes analizados en un hospital universitario de Dublín, es uno de los ensayos con placebo activo mejor controlados hasta la fecha sobre ketamina para la depresión.
- El estudio detectó un problema clave: hasta el 90 % de los evaluadores adivinaron correctamente quién había recibido ketamina, lo que pone en duda estudios previos con placebo de suero salino.
Un nuevo ensayo clínico realizado en Irlanda y publicado en la revista JAMA Psychiatry ha encontrado que las infusiones repetidas de ketamina no superaron a un placebo activo a la hora de reducir los síntomas depresivos en pacientes hospitalizados por depresión moderada-grave. El hallazgo, calificado por los propios autores como una llamada a la «interpretación cautelosa» de estudios anteriores, se suma a un debate creciente sobre hasta qué punto la eficacia de la ketamina se ha sobrestimado por fallos en el diseño de los ensayos.
Un ensayo diseñado para tapar un agujero metodológico
La ketamina, un anestésico disociativo usado desde hace décadas en medicina, se popularizó en la última década como tratamiento de la depresión resistente gracias a su capacidad de producir alivio rápido del ánimo, en contraste con las semanas que tardan los antidepresivos convencionales. Su derivado, la esketamina en spray nasal (Spravato), cuenta con aprobación regulatoria en varios países, incluida España, para depresión resistente al tratamiento. Sin embargo, buena parte de los ensayos que sustentan el uso de la ketamina intravenosa —mucho más extendida en clínicas privadas fuera de indicación oficial— comparaban el fármaco con placebo de suero salino, un diseño con un problema evidente: los pacientes notan casi de inmediato si han recibido o no una sustancia disociativa, lo que puede inflar el efecto observado por simple expectativa.
El equipo liderado por Declan McLoughlin, del St Patrick’s University Hospital, vinculado al Trinity College de Dublín, diseñó el ensayo KARMA-Dep 2 precisamente para corregir ese sesgo. En lugar de suero salino, usaron midazolam, un sedante que también provoca sensaciones perceptibles, como placebo «activo». El objetivo era comprobar si la ketamina seguía mostrando ventaja cuando el paciente no puede distinguir fácilmente qué sustancia ha recibido solo por cómo se siente.
Sin diferencias frente al placebo activo
El ensayo, doble ciego y aleatorizado, se realizó entre 2021 y 2024 con 65 personas hospitalizadas por un episodio depresivo mayor (62 finalmente analizadas), todas ellas con una puntuación mínima de gravedad en la escala MADRS. Los participantes recibieron hasta ocho infusiones, dos por semana, de ketamina (0,5 mg/kg) o de midazolam (0,045 mg/kg), siempre como complemento a su tratamiento psiquiátrico habitual en el hospital.
Al final del tratamiento, la diferencia ajustada en la escala MADRS entre ambos grupos fue de -3,16 puntos, un margen que los autores consideran clínicamente irrelevante y que no alcanzó significación estadística (IC del 95 %: -8,54 a 2,22; p = 0,25). Las tasas de remisión fueron del 43,8 % con ketamina frente al 30 % con midazolam, una diferencia que tampoco resultó concluyente dado el tamaño reducido de la muestra. Tampoco se observaron diferencias relevantes en síntomas autoinformados, funciones cognitivas, calidad de vida ni coste-efectividad. tapa: la ketamina sí provocó más disociación y el midazolam más sedación, como cabía esperar, pero tanto los pacientes como el equipo evaluador adivinaron correctamente el tratamiento asignado en la inmensa mayoría de los casos (más del 90 % de acierto entre los evaluadores tras la primera infusión), lo que evidencia lo difícil que resulta cegar un ensayo con una sustancia tan reconocible por sus efectos.
Qué implica
Los propios autores subrayan que sus resultados no significan que la ketamina «no funcione», sino que ponen en cuestión la magnitud del beneficio que le atribuían ensayos previos con diseños menos exigentes, y piden prudencia a la hora de interpretar esa literatura. Es un único ensayo, con una muestra moderada (62 pacientes) y realizado en un contexto muy concreto —pacientes hospitalizados por depresión grave que ya recibían atención psiquiátrica intensiva—, por lo que sus conclusiones no son extrapolables sin más a otros perfiles, como los tratamientos ambulatorios en clínicas privadas de ketamina, cada vez más numerosas y donde la supervisión y los protocolos varían mucho de un centro a otro. El hallazgo no afecta a la aprobación regulatoria de la esketamina nasal, que se sustenta en su propio programa de ensayos, pero sí refuerza la necesidad de exigir evidencia con placebos activos antes de dar por probada la eficacia de cualquier terapia con sustancias psicoactivas de efectos tan perceptibles.
Fuente
- McLoughlin D, et al. «Serial Ketamine Infusions as Adjunctive Therapy to Inpatient Care for Depression: The KARMA-Dep 2 Randomized Clinical Trial». JAMA Psychiatry, 22 de octubre de 2025.
Información divulgativa; no constituye consejo médico. Los tratamientos con psicodélicos son experimentales y se realizan en entornos clínicos controlados.
